Perfuzia care îți trimite nota de plată mai târziu: costul ascuns al metilării în terapia cu NAD+

O perfuzie intravenoasă cu NAD+ pare cea mai rapidă modalitate de a crește nivelul de NAD+. Ocolește digestia, evită intestinul și ajunge direct în fluxul tău sanguin. Dar organismul tău îți trimite totuși nota de plată după aceea — iar aceasta este achitată într-o monedă despre care majoritatea oamenilor nu au auzit niciodată.

Ce încearcă să obțină terapia intravenoasă cu NAD+

NAD+ (nicotinamid adenin dinucleotid) este o moleculă de care depinde fiecare celulă din corpul tău pentru producerea energiei, repararea ADN-ului și activitatea unui grup de proteine numite sirtuine, care ajută la reglarea proceselor de îmbătrânire și a stresului celular. Nivelurile de NAD+ scad odată cu vârsta, acesta fiind principalul motiv pentru care clinicile care oferă terapii intravenoase promovează perfuziile cu NAD+ ca tratament anti-aging, pentru creșterea energiei și susținerea recuperării.

La prima vedere, logica este simplă: nivelul de NAD+ scade, așa că introduci mai mult direct în sânge. Însă NAD+ este o moleculă mare și fragilă, iar introducerea ei intactă într-o celulă reprezintă o provocare mult mai mare decât administrarea ei într-o venă. Adevărata poveste începe cu ceea ce se întâmplă după perfuzie.

Pasul unu: cea mai mare parte nu ajunge niciodată într-o celulă

În momentul în care NAD+ intră în fluxul sanguin, întâlnește o enzimă numită CD38, prezentă pe suprafața celulelor din întregul organism. CD38 este, de departe, cea mai activă enzimă consumatoare de NAD+ din țesuturile umane — unele estimări sugerează că este responsabilă pentru marea majoritate a degradării NAD+ extracelular. Descompune molecula de NAD+ aproape la fel de repede cum aceasta ajunge în sânge, cu mult înainte ca cea mai mare parte să poată fi absorbită intactă într-o celulă.

Acesta nu este un dezavantaj specific terapiei intravenoase — este pur și simplu modul în care organismul a gestionat dintotdeauna NAD+ în fluxul sanguin. Însă înseamnă că o mare parte din doza perfuzată este descompusă în câteva minute, în loc să fie absorbită treptat pe parcursul mai multor ore.

Pasul doi: fragmentele rămase creează un blocaj

Atunci când CD38 descompune NAD+, unul dintre fragmentele eliberate este nicotinamida liberă. Pentru a putea fi utilizată din nou, această nicotinamidă trebuie reconvertită în NAD+, iar această sarcină revine aproape în totalitate unei singure enzime numite NAMPT (nicotinamid fosforiboziltransferază). NAMPT este descrisă pe scară largă drept etapa limitativă a regenerării NAD+, ceea ce înseamnă că poate procesa nicotinamida doar cu o viteză maximă fixă, indiferent de cantitatea care așteaptă la rând.

O doză intravenoasă mare poate elibera nicotinamidă mai repede decât este capabilă NAMPT să o recicleze. Rezultatul este o acumulare: există mai multă nicotinamidă decât poate sistemul de reciclare să proceseze imediat.

Pasul trei: nicotinamida neprocesată nu este neutră

Aceasta este partea care poate fi ușor trecută cu vederea. Nicotinamida rămasă nu stă pur și simplu liniștită așteptându-și rândul — interferează activ chiar cu sistemele pe care NAD+ ar trebui să le susțină. Cercetările asupra sirtuinelor, enzimele asociate cu reputația anti-aging a NAD+, arată că nicotinamida este un inhibitor direct prin feedback: atunci când se acumulează, se leagă din nou de enzima sirtuină și îi încetinește activitatea. Nicotinamida are un efect inhibitor similar și asupra enzimelor PARP, implicate în repararea ADN-ului. Pe scurt, acumularea de nicotinamidă poate ajunge să diminueze tocmai aceleași căi pe care perfuzia trebuia să le activeze.

Pentru a împiedica această acumulare să provoace perturbări suplimentare, organismul apelează la un al doilea sistem enzimatic pentru a elimina excesul.

Pasul patru: eliminarea acumulării are un cost

Enzima responsabilă de eliminarea excesului de nicotinamidă se numește NNMT (nicotinamid N-metiltransferază). NNMT atașează o grupare metil nicotinamidei, transformând-o într-un compus numit 1-metilnicotinamidă, care este apoi eliminat din organism. Această reacție funcționează, dar nu este gratuită: fiecare proces de metilare necesită împrumutarea unei grupări metil de la SAM (S-adenozilmetionină), același donor universal de grupări metil pe care organismul se bazează pentru repararea ADN-ului, eliminarea hormonilor și producerea unor substanțe chimice din creier asociate dispoziției, precum serotonina, dopamina și noradrenalina.

De fiecare dată când NNMT utilizează SAM pentru a elimina nicotinamida, SAM este transformată în SAH (S-adenozilhomocisteină), care este apoi descompusă în homocisteină. Dacă treci în mod repetat o cantitate mare de nicotinamidă prin această cale, îi ceri organismului tău să își consume rezervele limitate de grupări metil pentru activități de curățare, în loc să le utilizeze pentru numeroasele sale alte funcții.

De ce administrarea intravenoasă poate reprezenta o povară mai mare decât o doză orală

Precursorii orali ai NAD+ trec prin digestie și prin ficat înainte de a ajunge în circulația generală, printr-un proces cunoscut sub denumirea de metabolism de prim pasaj, care distribuie în mod natural în timp și moderează cantitatea care ajunge simultan în fluxul sanguin. Biodisponibilitatea orală a NAD+ și a precursorilor săi este raportată de obicei într-un interval de aproximativ 2 până la 10 %.

Administrarea intravenoasă ocolește complet această etapă de filtrare. Compusul este introdus direct în circulație, iar biodisponibilitatea este, în consecință, mult mai ridicată, unele comparații raportând concentrații maxime în sânge de câteva ori mai mari decât în cazul unei doze orale echivalente. Tocmai acesta este motivul pentru care terapia intravenoasă este atractivă — dar este și motivul pentru care creșterea ulterioară a nicotinamidei și necesarul de metilare care o urmează pot fi considerabil mai mari și se pot concentra mult mai mult într-o singură ședință decât în cazul aceleiași cantități totale administrate oral în timp.

Vrei să înțelegi mai bine NAD+?

Aleksandra Duba explică mai pe larg NAD+, modul în care este utilizat de celule și importanța gestionării conștiente a nivelurilor de NAD+ în cartea sa “You're Not Tired. You're Depleted.”

Află mai multe despre e-book →

Markerul care poate detecta acest lucru din timp

Deoarece întregul proces trece prin ciclul metioninei, lasă o urmă care poate fi efectiv măsurată: homocisteina. Studiile pe animale privind aportul de doze mari de nicotinamidă și niacină au identificat creșteri măsurabile ale homocisteinei, alături de scăderi ale rezervelor de donori de grupări metil, precum betaina, precum și reduceri ale nivelurilor vitaminelor B6 și B12, ambele necesare pentru procesarea în siguranță a homocisteinei.

Acest lucru nu înseamnă că fiecare persoană care primește o perfuzie intravenoasă cu NAD+ va avea o creștere a nivelului de homocisteină. Înseamnă că perfuziile repetate în doze mari solicită în mod real și măsurabil același sistem de metilare pe care îl reflectă homocisteina — iar această solicitare merită monitorizată atunci când perfuziile sunt frecvente sau administrate în doze mari, în loc să se presupună că nu au nicio consecință.

Concluzia

Terapia intravenoasă cu NAD+ furnizează într-adevăr mai mult NAD+ în fluxul sanguin decât poate oferi o doză orală — acest aspect este bine susținut de dovezi. Dar o cantitate mai mare administrată nu înseamnă o cantitate mai mare utilizată eficient. O parte din fiecare perfuzie în doză mare este transformată în nicotinamidă, o parte din această nicotinamidă trebuie eliminată printr-o reacție care consumă rezervele de SAM ale organismului, iar acest consum se reflectă în mod măsurabil în nivelul homocisteinei. Nimic din toate acestea nu face ca terapia intravenoasă cu NAD+ să fie automat nesigură, dar înseamnă că doza și frecvența contează și că asocierea perfuziilor regulate cu suportul oferit de donori de grupări metil — vitamina B12, folatul și TMG (trimetilglicina) fiind cele mai direct implicate — reprezintă o măsură de precauție rezonabilă și bazată pe dovezi, nu un pas suplimentar inutil. Verificarea periodică a homocisteinei este o modalitate simplă și directă de a vedea dacă acest echilibru este menținut.

Bibliografie

1. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. PubMed, PMID 31214171.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214171/
2. Mechanism of Inhibition of the Human Sirtuin Enzyme SIRT3 by Nicotinamide: Computational and Experimental Studies. PMC.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4164625/
3. Nicotinamide N-Methyltransferase Interacts with Enzymes of the Methionine Cycle and Regulates Methyl Donor Metabolism. PubMed, PMID 30226369.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30226369/
4. From Rate-Limiting Enzyme to Therapeutic Target: The Promise of NAMPT in Neurodegenerative Diseases. PMC.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9322656/
5. Niacin (nicotinic acid) in non-physiological doses causes hyperhomocysteinaemia in Sprague-Dawley rats. British Journal of Nutrition, Cambridge Core.
   https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/9D8721450B89BCFAE4AB234C7A70EF17/S0007114502000363a.pdf/niacin_nicotinic_acid_in_nonphysiological_doses_causes_hyperhomocysteineaemia_in_spraguedawley_rats.pdf

Declinarea responsabilității: Acest conținut este furnizat exclusiv în scopuri educaționale generale și nu constituie consiliere medicală, diagnostic sau tratament. Nu este destinat să înlocuiască o consultație cu un medic calificat sau cu un profesionist din domeniul sănătății. Consultă întotdeauna un profesionist din domeniul sănătății înainte de a începe, întrerupe sau combina orice supliment, medicament, terapie intravenoasă sau compus alimentar.